lipo 6 diferenças efeitos aqua
-) são uma família de enzimas (não-heme) contendo ferro, a maioria das quais catalisa a dioxiginação de ácidos graxos poliinsaturados em lipídios contendo cis, cis-1,4-pentadieno em agentes de sinalização celular que desempenham diversos papéis como sinais autócrinos. que regulam a função de suas células-mãe, sinais parácrinos que regulam a função das células próximas e sinais endócrinos que regulam a função das células distantes.
As lipoxigenases estão relacionadas umas às outras com base em sua estrutura genética e atividade de dioxigenação semelhantes. No entanto, uma lipoxigenase, ALOXE3, embora possua uma estrutura genética de lipoxigenase, possui relativamente pouca atividade de desoxigenação; sua atividade principal parece ser uma isomerase que catalisa a conversão de ácidos graxos hidroperóxicos insaturados em seus 1,5-epóxido, derivados de hidroxila.
As lipoxigenases são encontradas em eucariotos (plantas, fungos, animais, protistas); enquanto o terceiro domínio da vida terrestre, o archaea, possui proteínas com uma semelhança de seqüência de aminoácidos leve (~ 20%) às lipoxigenases, essas proteínas não possuem resíduos ligantes de ferro e, portanto, não são projetadas para possuir atividade lipoxigenase.
Bioquímica
Com base em análises detalhadas da 15-lipoxigenase 1 e da 5-lipoxigenase estabilizada, as estruturas da lipoxigenase consistem de um domínio do barril beta N-terminal de 15 kilodalton, um pequeno (e. 6 kilodalton) inter-domínio ligante (ver domínio proteico # Domínios e flexibilidade proteica), e um domínio catalítico C-terminal relativamente grande que contém o ferro não heme crítico para as enzimas & lt; atividade catalítica. A maioria das lipoxigenases (exceção, ALOXE3) catalisa a reação ácido graxo poliinsaturado + hidroperóxido de ácidos graxos O2 em quatro etapas:
a etapa de limitação de taxa de abstração de hidrogênio a partir de um carbono de metileno bisalílico para formar um radical de ácido graxo naquele carbono
rearranjo do radical para outro centro de carbono
adição de oxigênio molecular (O2) ao centro do radical de carbono rearranjado, formando assim uma ligação radical peróxido (OO) àquele carbono
redução do radical peróxi em seu ânion correspondente (OO)
O resíduo (OO) pode então ser protonado para formar um grupo hidroperóxido (OOH) e posteriormente metabolizado pela lipoxigenase para e. leucotrienos, hepoxilinas e vios mediadores especializados de resoluo, ou reduzidos por glutationa peroxidases celulares ubuas a um grupo hidroxilo, formando assim idos gordos polinsaturados hidroxilados (OH), tais como os idos hidroxieicosatetraenicos e HODEs (i.
Ácidos graxos poliinsaturados que servem como substratos para uma ou mais das lipoxigenases incluem os ácidos graxos ômega 6, ácido araquidônico, ácido linoleico, ácido dihomo-linolênico e ácido adrenérgico; os ácidos gordos ómega-3, o ácido eicosapentaenóico, o ácido docosa-hexaenóico e o ácido alfa-linolénico; e o ácido graxo ômega-9, ácido mead. a 15-lipoxigenase 1, 12-lipoxigenase B humana e murina e ALOXE3, s capazes de metabolizar substratos de idos gordos que s constituintes de fosfolidos, teres de colesterol ou lidos complexos da pele. A maioria das lipoxigenases catalisa a formação de produtos hidroperóxicos formados inicialmente que têm quiralidade. Exceções a essa regra incluem as 12R-lipoxigenases de humanos e outros mamíferos (veja abaixo).
As lipoxigenases dependem da disponibilidade dos seus substratos de ácidos gordos polinsaturados que, particularmente nas células de mamíferos, são normalmente mantidos a níveis extremamente baixos. Em geral, várias fosfolipases A2s e diacilglicerol lipases são ativadas durante a estimulação celular, procedendo à liberação desses ácidos graxos de seus locais de armazenamento e, dessa forma, são reguladores chave na formação de metabólitos dependentes de lipoxigenase.. Lipo 6 diferenças efeitos aqua ár
Além disso, as células, quando ativadas, podem transferir seus ácidos graxos poliinsaturados liberados para células adjacentes ou próximas, que então as metabolizam por meio de suas vias lipoxigenases, em um processo denominado metabolismo transcelular ou biossíntese transcelular..
Função biológica e classificação
Essas enzimas são mais comuns em plantas, onde podem estar envolvidas em diversos aspectos da fisiologia das plantas, incluindo crescimento e desenvolvimento, resistência a pragas e senescência ou respostas a ferimentos.. Em mamíferos, várias isoenzimas das lipoxigenases estão envolvidas no metabolismo dos eicosanóides (tais como prostaglandinas, leucotrienos e eicosanóides não-clássicos).. Dados de sequência estão disponíveis para as seguintes lipoxigenases:
Lipoxigenases vegetais
As plantas expressam uma variedade de lipoxigenases citosólicas (EC 1. 12InterPro: IPR001246) bem como o que parece ser uma isoenzima de cloroplasto. Lipoxigenase vegetal em conjunto com hidroperóxido liases são responsáveis por muitas fragrâncias e outros compostos de sinalização. Um exemplo é o cis-3-hexenal, o odor da grama recém-cortada.
Uma transformação ilustrativa envolvendo uma hidroperóxido liase. Aqui cis-3-hexenal é gerado a partir do ácido linolênico para o hidroperóxido pela ação de uma lipoxigenase seguido pela liase.
Lipoxigenases humanas
Com exceção do gene 5-LOX localizado no cromossomo 10q11. 2, todos os seis genes LOX humanos estão localizados no cromossomo 17. p13 e código para uma proteína de cadeia simples de 75 81 kiloDaltons e consistindo de 662 711 aminoácidos. Os genes LOX de mamíferos contêm 14 (ALOX5, ALOX12, ALOX15, ALOX15B) ou 15 (exões ALOX12B, ALOXE3) com limites exão / intrão em posição altamente conservada. As 6 lipoxigenases humanas, juntamente com alguns dos principais produtos que produzem, bem como algumas das suas associações com doenças genéticas, são as seguintes:
5-lipoxigenase de araquidonato (ALOX5) (EC 1. Lipo 6 diferenças efeitos aqua ár
34InterPro: IPR001885), também denominado 5-lipoxigenase, 5-LOX e 5-LO. Principais produtos: metaboliza o ácido araquidônico em ácido 5-hidroperoxi-eicostetraeoico (5-HpETE) que é convertido em 1) ácido 5-hidroxi- naatetraenóico (5-HETE) e depois em ácido 5-oxo-eicosatetraenóico (5-oxo-ETE) 2) leucotrieno A4 (LTBA) que pode então ser convertido em leucotrieno B4 (LTB4) ou leucotrieno C4 (LTC4) (LTC4 pode ser ainda metabolizado para leucotrieno D4 e depois para leucotrieno E4), ou 3 actuando em série com ALOX15, para os mediadores especializados pró-resolução, lipoxinas A4 e B4. O ALOX5 também metaboliza o ácido eicosapentaenóico em um conjunto de metabólitos que contêm 5 limites duplos (i. 5-oxo-EPE, LTB5, LTC5, LTD5 e LTE5) em oposição aos 4 metabolitos do ácido araquidónico contendo ligação dupla. A enzima, quando age em série com outras enzimas lipoxigenase, ciclooxigenase ou citocromo P450, contribui para o metabolismo do ácido eicosapentaenóico para resolvinas da série E (ver Resolvin # Resolvin Es) e do ácido docosahexaenóico para resolvinas da série D (ver Resolvin # Resolvin Ds ). estas resolvinas também são classificadas como mediadores especializados pró-resolução.
Araquidonato 12-lipoxigenase (ALOX12) (EC 1. 31InterPro: IPR001885), também denominado 12-lipoxigenase, lipoxigenase plaquetária tipo plaqueta (ou 12-lipoxigenase, tipo plaquetária) 12-LOX e 12-LO. Metaboliza o ácido araquidônico em ácido 12-hidroperoxi-ocatetraéreo (12-HepTE), que é posteriormente metabolizado em ácido 12-hidroxieicosatetraenóico (12-HETE) ou em várias Hepoxilinas (veja também ácido 12-hidroxieicosatetraenóico).
Araquidonato 15-lipoxigenase-1 (ALOX15) (EC 1. 33InterPro: IPR001885), também denominado 15-lipoxigenase-1, eritrócito tipo 15-lipoxigenase (ou 15-lipoxigenase, tipo eritrocitário), reticulócito tipo 15-lipoxigenase (ou 15-lipoxigenase, tipo reticulócito), 15-LO-1, e 15-LOX-1. Metaboliza o ácido araquidônico principalmente para 1) o ácido 15-hidroperoxieocatetraenóico (15-HpETE) que é posteriormente metabolizado em ácido 15-hidroxicosatetraenóico (15-HETE) mas também em quantidades muito menores de 2) ácido 12-hidroperoxieicosatetraenóico (12-HepTE) é posteriormente metabolizado em ácido 12-hidroxieicosatetraenóico e possivelmente nas hepoxilinas. ALOX15 na verdade prefere o ácido linoléico ao ácido araquidônico, metabolizando o ácido linoléico em ácido 12-hidroperoxitadecaenóico (13-HpODE) que é posteriormente metabolizado em ácido 13-Hidroxioctadecadienóico (13-HODE). ALOX15 pode metabolizar ácidos graxos poliinsaturados que são esterificados em fosfolipídios e / ou colesterol,. ésteres de colesterol, em lipoproteínas. Lipo 6 diferenças efeitos aqua útil
Esta propriedade juntamente com a especificidade dupla na metabolização do ácido araquidônico em 12-HpETE e 15-HepETE são semelhantes aos do Alox15 de camundongo e levou a que ambas as enzimas sejam denominadas 12/15-lipoxigenases..
Araquidonato 15-lipoxigenase tipo II (ALOX15B), também denominado 15-lipoxigenase-2, 15-LOX-2 e 15-LOX-2. Metaboliza o ácido araquidônico em 15-hidroperoxieicosatetraenóico (15-HepTE), que é posteriormente metabolizado em ácido 15-hidroxicosatetraenóico. ALOX15B tem pouca ou nenhuma capacidade de metabolizar o ácido araquidônico em ácido 12-hidroperoxeiocosatetraenóico (12- (HepETE) e apenas a capacidade mínima de metabolizar o ácido linoléico em ácido 13-hidroperoxicitadecaenóico (13-HpODE).
Araquidonato 12-lipoxigenase, tipo 12R (ALOX12B), também denominado 12R-lipoxigenase, 12R-LOX e 12R-LO. Metaboliza o ácido araquidônico em ácido 12R-hidroxieicosatetraenóico, mas o faz apenas com baixa atividade catalítica; Acredita-se que seu substrato fisiologicamente importante seja uma esfingosina que contém uma cadeia muito longa (16-34 carbonos) de ácido graxo ômega-hidroxila que está na ligação amida ao nitrogênio sn-2 da esfingosina em sua extremidade carboxílica e é esterificada em ácido linoléico na sua extremidade hidroxila ômega. Nas células epidérmicas da pele, o ALOX12B metaboliza o linoleato nesta esterosa ômega-hidroxiacil-esfingosina (EOS) em seu análogo 9R-hidroperóxido. Mutações inativadoras de ALOX12B estão associadas à doença de pele humana, autossômica recessiva eritrodermia ictiosiforme congênita (ARCI).
Lipoxigenase do tipo epiderme (ALOXE3), também denominada eLOX3 e lipoxigenase, tipo epiderme. Ao contrário de outras lipoxigenases, o ALOXE3 exibe apenas uma atividade latente de dioxigenase.. Em vez disso, sua atividade primária é como uma isomerase de hidroperóxido que metaboliza certos ácidos graxos hidroperóxicos insaturados em seus derivados de epóxi álcool e epóxi-ceto correspondentes e, portanto, também é classificada como uma sintase de hepoxilina.. Embora possa metabolizar o ácido 12S-hidroperoxieicosatetraenóico (12S-HepETE) aos estereoisômeros R das hepoxilinas A3 e B3, o ALOXE3 favorece o metabolismo dos ácidos graxos insaturados hidroperóxidos R e converte eficientemente o análogo 9 (R) -hidroperóxi do EOS fabricado por ALOX15B em seu 9R (10R), 13R-trans-epoxi-11E, 13R e 9-ceto-10E, 12Z EOS anogos. Acredita-se que ALOXE3 atue com ALOX12B na epiderme da pele para formar os dois últimos análogos de EOS; mutações de inativação de ALOX3 são, semelhantes às mutações inativadoras em ALOX12B, associadas a eritrodermia ictiosiforme congênita autossômica recessiva em humanos. Mutações inativadoras em ALOX3 também estão associadas à doença humana ictiose lamelar do tipo 5 (ver Ictiose # Tipos # Doença genética com ictiose).
Duas lipoxigenases podem agir em série para produzir produtos di-hidroxi ou tri-hidroxi que tenham atividades bastante diferentes das lipoxenases & apos; produtos. Lipo 6 diferenças efeitos aqua única
Este metabolismo seriado pode ocorrer em diferentes tipos de células que expressam apenas uma das duas lipoxigenases em um processo denominado metabolismo transcelular.. Por exemplo, ALOX5 e ALOX15 ou, alternativamente, ALOX5 e ALOX12 podem atuar em série para metabolizar o ácido araquidônico em lipoxinas (veja o ácido 15-hidroxiicosatetraenóico # Metabolismo adicional de 15 (S) -HPETE, 15 (S) -HETE, 15 (R) -HpETE, 15 (R) -HETE, e 15-oxo-ETE e lipoxina # Biosynthesis) enquanto ALOX15 e possivelmente ALOX15B podem actuar com ALOX5 para metabolizar o ácido eicosapentaenóico para a resolução em D 's (ver resolução # Produção).
Lipoxigenases de rato
O rato é um modelo comum para examinar a função das lipoxigenases. No entanto, existem algumas diferenças importantes entre as lipoxigenases entre camundongos e homens que dificultam as extrapolações de estudos com camundongos para humanos.. Em contraste com as 6 lipoxigenases funcionais em humanos, os camundongos têm 7 lipoxigenases funcionais e alguns destes últimos têm atividades metabólicas diferentes de seus ortólogos humanos.. Em particular, o Alox15 de ratinho, ao contrário do ALOX15 humano, metaboliza o ácido araquidónico principalmente em 12-HpETE e o Alox15b de ratinho, em contraste com o ALOX15b humano, é principalmente uma 8-lipoxigenase, metabolizando ácido araquiónico em 8-HpETE; não há lipoxigenase formadora de 8-HpETE comparável em humanos.
Alox5 parece ser similar em função ao humano ALOX5.
O Alox12 difere do ALOX12 humano, que metaboliza preferencialmente o ácido araquidônico em 12-HpETE, mas também em quantidades substanciais de 15-HpETE, que metaboliza o ácido araquidônico quase exclusivamente em 12-HpETE..
O Alox15 (também denominado leucócito do tipo 12-Lox, 12-Lox-l e 12/15-Lox) difere do ALOX15 humano, que em condições de ensaio padrão metaboliza o ácido araquidônico em 15-HpETE e 12-HepTE em um 11, metaboliza o ácido araquidónico em 15-Hpete e 12-HpETE numa razão de 1 para 6, i. o seu principal metabolito é o 12-HpETE. Além disso, o ALOX15 humano prefere o ácido linoléico ao ácido araquidônico como substrato, metabolizando-o em 13-HpODE enquanto o Alox15 tem pouca ou nenhuma atividade sobre o ácido linoleico. Alox15 pode metabolizar ácidos graxos poliinsaturados que são esterificados em fosfolipídios e colesterol (i. Lipo 6 diferenças efeitos aqua étterem
Esta propriedade juntamente com a especificidade dupla na metabolização do ácido araquidônico em 12-HepETE e 15-HepETE são similares aos do ALOX15 humano e levou a que ambas as enzimas sejam denominadas 12/15-lipoxigenases..
Alox15b (também denominado 8-lipoxigenase, 8-lox e 15-lipoxigenase tipo II), em contraste com ALOX15B que metaboliza o ácido araquidônico principalmente a 15-HepTE e, em menor extensão, ácido linoleico a 13-HpODE, metaboliza o ácido araquidônico principalmente para 8S-HpETE e ácido linoleico em 9-HpODE. Alox15b é tão eficaz quanto o ALOX5 na metabolização do 5-HpETE em leucotrienos.
Alox12e (12-Lox-e, tipo 12-Lox epidérmico) é um ortólogo do gene ALOX12P humano que sofreu mutações prejudiciais e não é expresso. ALox12e prefere ésteres metílicos sobre substratos de ácidos graxos poliinsaturados não esterificados, metabolizando o éster do ácido linoléico em sua contraparte 13-hidroperoxi e, em menor grau, o éster do ácido araquidônico em sua contraparte 12-hidroperóxi.
O Alox12b (e-LOX2, Lox-12 do tipo epiderme) parece agir de forma semelhante ao ALOX12B para metabolizar a porção ácido linoléico da EOS na sua contraparte 9R-hidroperoxi e, assim, contribuir para a integridade da pele e impermeabilidade à água; camundongos depletados para Alox12b desenvolvem um defeito cutâneo grave similar ao eritroderma ictiosiforme congênito. Ao contrário do ALOX12B humano que cam metaboliza o ácido araquidônico em 12R-HETE a uma taxa baixa, o Alox12b não metaboliza o ácido araquidônico como acd livre, mas dose metaboliza o éster metílico do ácido araquidônico em sua contraparte 12R-hidroperoxi.
Aloxe3 (tipo-epiderme Lox-3, eLox3) parece agir de forma semelhante ao ALOXe3 na metabolização do derivado 9R-hidroxil-linoleato de EOS para seus derivados epóxi e ceto e estar envolvido na manutenção da integridade da pele e impermeabilidade à água. A deleção de AloxE3 leva a um defeito similar ao eritroderma ictiosiforme congênito.
Coelho 15-lipoxigenase (azul) com inibidor (amarelo) ligado no sítio ativo
Estrutura 3D
Existem várias estruturas lipoxigenases conhecidas incluindo: lipoxigenase de soja L1 e L3, 8-lipoxigenase de coral, 5-lipoxigenase humana, 15-lipoxigenase de coelho e domínio catalítico de 12-lipoxigenase de leucócitos porcinos. A proteína consiste em um pequeno domínio PLAT N-terminal e um domínio catalítico C-terminal principal (ver link Pfam neste artigo), que contém o sítio ativo. Lipo 6 diferenças efeitos aqua única
Em ambas as enzimas de plantas e mamíferos, o domínio N-terminal contém um barril antiparalelo de oito filamentos, mas nas lipoxigenases de soja este domínio é significativamente maior do que na enzima de coelho.. As lipoxigenases vegetais podem ser clivadas enzimaticamente em dois fragmentos que permanecem fortemente associados enquanto a enzima permanece ativa; separação dos dois domínios leva à perda de atividade catalítica. O domínio C-terminal (catalítico) consiste em 18-22 hélices e uma (em enzima de coelho) ou duas (em enzimas de soja) antiparalelas - folhas na extremidade oposta do barril N-terminal.
Site ativo
O átomo de ferro nas lipoxigenases é ligado por quatro ligantes, três dos quais são resíduos de histidina. Seis histidinas são conservadas em todas as seqüências de lipoxigenase, cinco delas são encontradas agrupadas em um trecho de 40 aminoácidos. Esta região contém dois dos três ligandos de zinco; as outras histidinas mostraram-se importantes para a atividade das lipoxigenases.
As duas hélices centrais longas cruzam-se no local ativo; ambas as hélices incluem trechos internos de hélice que fornecem três ligantes de histidina (His) ao local de ferro ativo. Duas cavidades no domínio principal da lipoxigenase-1 da soja (cavidades I e II) estendem-se da superfície para o sítio ativo. A cavidade em forma de funil I pode funcionar como um canal de dioxigio; a cavidade longa e estreita II é presumivelmente uma bolsa de substrato. A enzima de mamífero mais compacta contém apenas uma cavidade em forma de bota (cavidade II). Na lipoxigenase-3 de soja existe uma terceira cavidade que vai do sítio de ferro até a interface dos domínios -barrel e catalítico.. Lipo 6 diferenças efeitos aqua útil
Cavidade III, o sítio de ferro e a cavidade II formam uma passagem contínua por toda a molécula de proteína.
O sítio ativo do ferro é coordenado pelo N de três resíduos conservados de His e um oxigênio do grupo carboxila C-terminal. Além disso, nas enzimas da soja, o oxigênio da cadeia lateral da asparagina é fracamente associado ao ferro. Na lipoxigenase de coelho, este resíduo Asn é substituído por His, que coordena o ferro através do átomo de N. Assim, o número de coordenação do ferro é cinco ou seis, com um ligante hidroxila ou água para um ferro hexacoordinado.
Detalhes sobre a característica do sítio ativo da lipoxigenase foram revelados na estrutura do complexo de domínio catalítico de 12-lipoxigenase de leucócitos porcinos. Na estrutura 3D, o inibidor de análogo de substrato ocupou um canal em forma de U aberto adjacente ao local de ferro.. Este canal pode acomodar o ácido araquidônico sem muito cálculo, definindo os detalhes de ligação do substrato para a reação de lipoxigenase.. Além disso, um canal de acesso plausível, que intercepta o canal de ligação do substrato e se estende à superfície da proteína, pode ser contado para o caminho do oxigênio.. 12
lipoxigenase
(linoleato: oxigênio 13-oxidoredutase)
linoleato + O2 = (9Z, 11E, 13S) -13-hidroperoxioctadeca-9,11-dienoato
CE 1. 31
araquidonato 12-lipoxigenase
(araquidonato: oxigênio 12-oxidoredutase)
araquidonato + O2 = (5Z, 8Z, 10E, 12S, 14Z) -12-hidroperoxicosa-5,8,10,14-tetraenoato
CE 1. 33
araquidonato 15-lipoxigenase
(araquidonato: oxigênio 15-oxidoredutase)
araquidonato + O2 = (5Z, 8Z, 11Z, 13E, 15S) -15-hidroperoxicosa-5,8,11,13-tetraenoato
CE 1. 34
5-lipoxigenase de araquidonato
(araquidonato: oxigênio 5-oxidoredutase)
araquidonato + O2 = leucotrieno A4 + H2
CE 1. 40
araquidonato 8-lipoxigenase
(araquidonato: oxigênio 8-oxidoredutase)
araquidonato + O2 = (5Z, 8R, 9E, 11Z, 14Z) -8-hidroperoxicosa-5,9,11,14-tetraenoato
A lipoxigenase 1 da soja exibe o maior efeito do isótopo cinético de H / D (KIE) em kcat (kH / kD) (81 próximo da temperatura ambiente) até agora relatado para um sistema biológico. Recentemente, um KIE extremamente elevado de 540 a 730 foi encontrado em uma lipoxigenase de soja mutante dupla 1.. Lipo 6 diferenças efeitos aqua étterem
Devido à grande magnitude do KIE, a lipoxigenase 1 da soja tem servido como protótipo para reações de tunelamento de hidrogênio catalisadas por enzimas..
Proteínas humanas expressas da família das lipoxigenases incluem ALOX12, ALOX12B, ALOX15, ALOX15B, ALOX5 e ALOXE3. Embora os humanos também possuam o gene ALOX12P2, que é um ortólogo do gene Alox12P bem expresso em camundongos, o gene humano é um pseudogene; conseqüentemente, a proteína ALOX12P2 não é detectada em humanos.
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